L'histoire commence avec Duke et le Dr Gonzo se rendant à Las Vegas dans une décapotable chargée de drogue et d'armes. En entrant dans la ville, ils deviennent de plus en plus paranoïaques et délirants, et leur comportement devient de plus en plus erratique. Ils rencontrent un casting de personnages excentriques, dont un employé d'hôtel, un auto-stoppeur et une serveuse droguée. Alors qu'ils essaient de couvrir la course, Duke et le Dr Gonzo deviennent de plus en plus déconnectés de la réalité, et leurs aventures alimentées par la drogue les emmènent au cœur de la pègre de Las Vegas. Ils rencontrent une variété de personnes étranges et dangereuses, dont un directeur d'hôtel sadique, un groupe de motards et un auto-stoppeur qui peut ou non être un tueur en série.